Zanubrutinib è ora disponibile in Italia per la Leucemia Linfatica Cronica e il Linfoma della Zona Marginale
Ad un anno dall’approvazione in Italia per il trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström,ora l’inibitore della tirosino-chinasi di Bruton (BTK) di nuova generazione è disponibile nel nostro Paese per altre due neoplasie onco-ematologiche appartenenti ai Linfomi Non-Hodgkin
BeiGene ha annunciato che zanubrutinib ha ricevuto l’approvazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per due nuove indicazioni per il trattamento di pazienti adulti affetti da Linfoma della Zona Marginale (LZM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia a base di anticorpi antiCD20 e di pazienti adulti con Leucemia Linfatica Cronica (LLC). L’estensione di indicazione ottenuta per zanubrutinib arriva appena un anno dopo l’approvazione del farmaco innovativo per il trattamento di pazienti adulti affetti da macroglobulinemia di Waldenström, un linfoma linfoplasmocitico raro e a lenta progressione, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o come trattamento di prima linea per pazienti non idonei alla chemioimmunoterapia.
Zanubrutinib è un inibitore della tirosino-chinasi di Bruton (BTK) di nuova generazione molto selettivo e capace di bloccare le proteine che ordinano alle cellule anomale di crescere. La BTK è importante per la crescita delle cellule B, comprese quelle anomale nei pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström, linfoma della zona marginale o leucemia linfocitica cronica[i]. Queste patologie rientrano nei cosidetti Linfomi Non-Hodgkin, ovvero neoplasie che originano dai linfociti B, cellule del sistema immunitario presenti nel sangue, nei linfonodi, milza, timo e midollo osseo, e, in Italia, rappresentano la quinta forma di cancro più comune negli uomini e la sesta nelle donne[ii].
La leucemia linfatica cronica è una delle forme di leucemie più frequenti negli adulti rappresentando circa un terzo dei nuovi casi di leucemie al mondo e colpendo anziani di età media di 70 anni[iii],[iv]. In Italia le stime parlano di circa 1.600 nuovi casi ogni anno tra gli uomini e 1.150 tra le donne[v]. Si tratta di una neoplasia spesso indolente a crescita lenta per cui non è sempre necessario un trattamento immediato e i pazienti possono rimanere stabili per anni. Tuttavia, quando la malattia diventa aggressiva, è necessario un trattamento immediato a causa dell’elevato numero di cellule leucemiche nel sangue che bloccano la normale produzione cellulare. Si stima che le leucemie nel loro complesso abbiano provocato nel 2021 6.300 decessi (3.500 negli uomini e 2.800 nelle donne); l’impatto della LLC sulla mortalità è il più basso tra quelli osservati per le altre neoplasie ematologiche. La sopravvivenza netta a 5 anni dalla diagnosi di LLC è del 74%[vi].
Il linfoma della zona marginale è un gruppo di linfomi non-Hodgkin a cellule B, molto rari e a progressione lenta, che insorgono nelle zone marginali del tessuto linfatico[vii],[viii]. La neoplasia ha origine dai Linfociti B che si trovano nella zona marginale dei follicoli linfoidi secondari presenti nella milza, nei tessuti linfoidi associati alle mucose, come le tonsille, e nei linfonodi[ix] e può insorgere a qualsiasi età anche se tipicamente viene diagnosticata nelle persone più anziane, con un’età media compresa tra i 60 e i 70 anni[x]. In Europa, si stima che l’incidenza del linfoma della zona marginale sia compresa tra 20-30 per milione ogni anno[xi].
“L’approvazione di zanubrutinib da parte di AIFA segna una tappa importante per i pazienti affetti da Leucemia Linfatica Cronica e per i loro medici, che dispongono oggi per poter trattare questi pazienti di un nuovo farmaco orale, biologico, con un profilo di sicurezza favorevole dato il rischio molto ridotto di complicazioni cardiologiche. – ha commentato Francesca Romana Mauro, Professore Associato presso l’Istituto di Ematologia del Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione dell’Università Sapienza di Roma. – Questo inibitore di BTK di nuova generazione ha dimostrato infatti non solo un’elevata efficacia terapeutica ma anche tollerabilità e sicurezza, caratteristiche essenziali per i pazienti con leucemia linfatica cronica candidati ad un trattamento continuativo di lunga durata”.
L’approvazione di zanubrutinib per la LLC si basa su risultati positivi riscontrati in due trial clinici di Fase 3: SEQUOIA, che ha interessato pazienti affetti da leucemia linfatica cronica la cui malattia non era stata trattata in precedenza, e ALPINE, che ha interessato pazienti affetti da leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria. In entrambi gli studi, zanubrutinib ha dimostrato una efficacia superiore rispettivamente a bendamustine plus rituximab (B+R) in prima linea o ibrutinib per la leucemia recidiva o refrattaria (R/R CLL). In particolare lo studio ALPINE a un follow up mediano di 3 anni, ha stabilito la superiorità statistica e clinicamente rilevante di zanubrutinib rispetto a ibrutinib per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta globale (ORR) e ha confermato il profilo favorevole di sicurezza/tollerabilità. A 36 mesi, i tassi di PFS erano del 66% con zanubrutinib rispetto al 54 % dei pazienti trattati con ibrutinib. I benefici in termini di PFS con zanubrutinib sono stati osservati anche nei principali sottogruppi, compresi i pazienti con mutazioni del (17p)/TP53 dove i tassi di PFS a 36 mesi sono stati rispettivamente del 60% e del 44%. Il tasso di risposta globale (ORR) è risultato più alto con zanubrutinib rispetto a ibrutinib (85% vs 75 %)[xii]. Gli eventi avversi nei due studi clinici sono stati coerenti con il profilo di sicurezza complessivo di zanubrutinib, confermando le sue favorevoli caratteristiche di sicurezza/tollerabilità[xiii].
“Questa approvazione rappresenta un importante passo avanti per il trattamento di pazienti affetti da una neoplasia rara come il linfoma della zona marginale – ha affermato Pier Luigi Zinzani, Professore Ordinario di Ematologia presso l’Università di Bologna. – Avere a disposizione un farmaco come zanubrutinib, ad uso orale, può contribuire a trasformare la pratica clinica per questi pazienti, avendo dimostrato un’efficacia significativa con tassi di risposta elevati e duraturi in tutti i sottotipi di LZM”.
Zanubrutinib è l’unico inibitore di BTK approvato nell’ Unione Europea per il linfoma della zona marginale.
Come evidenziato dallo studio di Fase 2 MAGNOLIA, i pazienti affetti da qualsiasi sottotipo di linfoma della zona marginale refrattaria e recidivante che sono stati trattati con zanubrutinib hanno avuto raggiunto un tasso di risposta globale del 68% dei casi e il 26% di risposte complete. Zanubrutinib ha inoltre fornito un controllo rapido e duraturo della malattia, con un tempo mediano di risposta di 2,8 mesi[xiv].
“Siamo molto orgogliosi di questo importante traguardo che dimostra il continuo impegno di BeiGene a sviluppare terapie innovative e lavorare affinché queste siano accessibili nei tempi più brevi possibili a chi ne ha bisogno – ha dichiarato Marco Sartori, General Manager di BeiGene Italia. L’approvazione di zanubrutinib per queste due ulteriori indicazioni nell’ambito delle neoplasie onco-ematologiche conferma l’impegno dell’azienda in un’area di assoluta priorità per il nostro team e dove possiamo fornire soluzioni efficaci, ad alto tasso di innovazione e sicure grazie alla nostra attività di ricerca e sviluppo. Traguardo a cui si aggiunge anche il recente via libera della Commissione Europea per l’indicazione di zanubrutinib in combinazione con obinutuzumab per il trattamento dei pazienti con linfoma follicolare recidivato o refrattario che hanno ricevuto almeno due linee precedenti di terapia sistemica”.
Il regime di rimborsabilità in classe H per le nuove indicazioni terapeutiche di zanubrutinib in monoterapia per il trattamento pazienti adulti affetti da linfoma della zona marginale (MZL) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia a base di anticorpi anti-CD20 e per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC), nelle formulazioni da 80 mg capsule rigide ad uso orale, soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – oncologo ed ematologo (RNRL), è stata stabilita dalla Determina AIFA n. 640/2023 del 17/10/2023 pubblicata in G.U. Serie Generale n. 252 del 27/10/2023.
Leucemia Linfatica Cronica (LLC)
Tumore a crescita lenta, potenzialmente letale e incurabile dell’adulto, la LLC è un tipo di tumore delle cellule B mature in cui i linfociti B anomali (un tipo di globuli bianchi) si generano nel midollo osseo e si
Diffondono nel sangue periferico, nel midollo osseo e nei tessuti linfoidi[xv]-[xvi]. La LLC è uno dei tipi di leucemia più comuni, rappresentando circa un quarto dei nuovi casi di leucemia[xvii]. In Europa l’incidenza stimata è di 4.92/100,000 casi all’anno[xviii],[xix].
Linfoma della Zona Marginale (LZM)
Il LZM è un gruppo di tumori maligni a cellule B, molto rari e a crescita lenta, che hanno origine nelle zone marginali del tessuto linfatico[xx]. I dati epidemiologici europei sono limitati, ma si stima che il tasso di incidenza del LZM sia compreso tra 20 e 30 per milione all’anno[xxi],[xxii],[xxiii]. Esistono tre diversi sottotipi di MZL: il linfoma a cellule B della zona marginale extranodale, o tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT), che è il più comune; il linfoma a cellule B della zona marginale nodale, che si sviluppa nei linfonodi ed è raro; e il linfoma a cellule B della zona marginale splenica, che si sviluppa nella milza, nel midollo osseo o in entrambi, ed è la forma più rara della malattia[xxiv].
[i] https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/brukinsa-epar-medicine-overview_it.pdf
[iii] Yao Y, Lin X, Li F, Jin J, Wang H. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022 Jan 11;21(1):4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6. PMID: 35016695; PMCID: PMC8753864
[iv] Awan FT, Byrd JC. Chronic lymphocytic leukemia. In: Abeloff ’s Clinical Oncology. Elsevier Inc:chap99
[v] https://www.airc.it/cancro/informazioni-tumori/guida-ai-tumori/leucemia-linfatica-cronica-2
[vi] AIRTUM. I tumori in Italia. Rapporto 2016: La sopravvivenza dei pazienti oncologici in Italia. Schede
specifiche per tumore: leucemia linfatica cronica. Epidemiol Prev 2017; 41 (2) suppl 1: p 174-175. Accesso
luglio 2023. https://epiprev.it/pubblicazioni/i-tumoriin-italia-rapporto-2016-la-sopravvivenza-dei-pazientioncologici-in-italia
[vii] National Cancer Institute. Dictionary of cancer terms: MZL. Accessed October 6, 2022. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/mzl.
[viii] Bertoni F, Rossi D, Zucca E. Recent advances in understanding the biology of marginal zone lymphoma. F1000Res. 2018;7:406. doi:10.12688/f1000research.13826.1
[ix] Weill JC, Weller S, Reynaud CA. Human marginal zone B cells. Annu Rev Immunol. 2009;27:267-285. doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132607
[x] Smith A, Crouch S, Lax S, et al. Lymphoma incidence, survival and prevalence 2004-2014: sub-type analyses from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer. 2015;112(9):1575-1584. doi:10.1038/ bjc.2015.94
[xi] Cerhan JR, Habermann TM. Epidemiology of marginal zone lymphoma. Ann Lymphoma. 2021;5:1. doi:10.21037/aol-20-28
[xii] R. Brown J,. Eichhorst B. et al, 202 Extended Follow-up of ALPINE Randomized Phase 3 Study Confirms Sustained Superior Progression-Free Survival of Zanubrutinib Versus Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL), ASH Annual Meeting, 2023. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174289.html
[xiii] R. Brown J,. Eichhorst B. et al, 202 Extended Follow-up of ALPINE Randomized Phase 3 Study Confirms Sustained Superior Progression-Free Survival of Zanubrutinib Versus Ibrutinib for Treatment of Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL), ASH Annual Meeting, 2023. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174289.html
[xiv] Opat S, Tedeschi A, Linton K, et al. The MAGNOLIA Trial: Zanubrutinib, a Next-Generation Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor, Demonstrates Safety and Efficacy in Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma. Clin Cancer Res. 2021 Dec 1;27(23):6323-6332.
[xv] National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat
Facts: Leukemia —Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Accessed November 2023 https://seer.cancer.gov/statfacts/html/clyl.html
[xvi] American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Updated May 10, 2018.
Accessed November, 2023. https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocyticleukemia/
about/what-is-cll.html
[xvii] Yao Y, Lin X, Li F, Jin J, Wang H. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. Biomed Eng Online. 2022 Jan 11;21(1):4. doi: 10.1186/s12938-021-00973-6. PMID: 35016695; PMCID: PMC8753864.
[xviii] Miranda-Filho, A., et al., Epidemiological patterns of leukaemia in 184 countries: a populationbased
study. The Lancet Haematology, 2018. 5(1): p. e14-e24.
[xix] Sant, M., et al., Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype:
results of the HAEMACARE project. Blood, 2010. 116(19): p. 3724-34.
[xx] Annals of Oncology, Marginal Zone Lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, January 6, 2020.
[xxi] Cerhan, J.R. and T.M. Habermann, Epidemiology of Marginal Zone Lymphoma. Ann Lymphoma, 2021.
[xxii] Smith, A., et al., Lymphoma incidence, survival and prevalence 2004-2014: sub-type analyses from the UK’s Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer, 2015. 112(9): p. 1575-84
[xxiii] Maynadie, M., et al., Splenic Marginal Zone Lymphoma: French Registries Population-Based Treatment and Survival Analyses (2002-2014). Blood, 2020. 136.
[xxiv] Leukemia & Lymphoma Society, Marginal Zone Lymphoma. Available at: https://www.lls.org/research/marginal-zone-lymphoma-mzl.
