La Commissione Europea approva dupilumab per bambini dai 6 agli 11 anni con asma grave causato da infiammazione di tipo 2

• Dupilumab è l’unico biologico a oggi indicato nell’Unione Europea per l’asma grave causato da infiammazione di tipo 2, caratterizzato da un aumento degli eosinofili nel sangue e/o della frazione di ossido nitrico esalato 
• Questa approvazione si basa sui dati di fase 3 che dimostrano che dupilumab è in grado di ridurre significativamente le riacutizzazioni di asma grave, di migliorare la funzione polmonare e la qualità della vita correlata alla salute nei bambini
• Questi ulteriori dati vanno a rafforzare il già consolidato profilo di sicurezza di questo anticorpo monoclonale

La Commissione Europea ha esteso l’autorizzazione alla commercializzazione di dupilumab nell’Unione Europea. Dupilumab è ora approvato anche come trattamento di mantenimento e aggiuntivo in bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da asma grave causato da infiammazione di tipo 2 caratterizzato da un aumento degli eosinofili nel sangue e/o di ossido nitrico espirato frazionato (FeNO), che risultano non controllati in modo adeguato con corticosteroidi inalatori (ICS) a dose medio-alta o un’altra terapia di mantenimento.

Naimish Patel, M.D.

Head of Global Development, Immunology and Inflammation, Sanofi

“Siamo davvero entusiasti di poter fare usufruire di un profilo di sicurezza ed efficacia così consolidati come quelli di dupilumab anche a pazienti più giovani che vivono con asma grave non controllato in Europa. Oltre a vedere ridurre notevolmente le riacutizzazioni di asma grave e a migliorare la propria funzione polmonare, i pazienti del nostro studio clinico hanno potuto ridurre l’utilizzo di corticosteroidi orali. Questo è particolarmente significativo in quanto si tratta di farmaci che a lungo termini possono comportare rischi significativi in termini di sicurezza. Questa approvazione è la prova del nostro impegno nell’estendere l’accesso a dupilumab al maggior numero possibile di pazienti che soffrono degli effetti negativi dell’asma grave con la speranza di migliorare la loro qualità di vita”.

L’asma è una delle malattie croniche più comuni nei bambini. Fino all’85% dei bambini con asma possono avere un’infiammazione di tipo 2 e maggiori probabilità di un carico di malattia più elevato. Nonostante il trattamento con gli attuali standard di cura rappresentati dai corticosteroidi inalatori (ICS) e broncodilatatori, questi bambini continuano a sperimentare gravi sintomi come tosse, respiro sibilante e difficoltà respiratorie. L’asma grave può avere un impatto sullo sviluppo delle vie aeree dei bambini e causare esacerbazioni potenzialmente pericolose. I bambini con asma grave possono anche necessitare di cicli multipli di corticosteroidi sistemici che comportano rischi significativi. L’asma grave non controllato può inoltre interferire con le attività quotidiane, come dormire, frequentare la scuola e fare sport.

Prof. Giorgio Piacentini
Professore Ordinario di Pediatria, Università di Verona, Direttore UOC Pediatria C, AOUI Verona

“La prospettiva di poter contare a breve anche nel nostro Paese su una terapia come dupilumab che si è dimostrata efficace e con un favorevole profilo di sicurezza  ha un potenziale valore clinico molto forte. La possibilità di avere una nuova opzione terapeutica  rappresenterà un passo avanti davvero significativo per una popolazione particolarmente vulnerabile come quella dei bambini con asma grave, che si presenta con   sintomi  gravi e debilitanti che indirettamente colpiscono anche le loro famiglie, per cui la gestione della malattia è particolarmente gravosa”.

Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce l’attività dell’interleuchina-4 (IL-4) e dell’interleuchina-13 (IL-13) e non è un immunosoppressore. Nel corso del suo sviluppo clinico di fase 3, dupilumab ha dimostrato di apportare un significativo beneficio e una diminuzione dell’infiammazione di tipo 2, stabilendo che queste due interleuchine sono il driver all’origine dell’infiammazione di tipo 2 che gioca un ruolo chiave in molteplici malattie correlate e che possono presentarsi in comorbidità.

George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D.
President and Chief Scientific Officer, Regeneron
“Questa approvazione europea riconosce i benefici di dupilumab nell’aiutare i bambini che subiscono effetti profondi dell’asma grave come le riacutizzazioni d’asma imprevedibili, l’interruzione delle attività quotidiane e l’uso di steroidi sistemici che possono ostacolare la loro crescita. Dupilumab è l’unico trattamento a oggi disponibile in grado di bloccare specificamente i due driver chiave dell’infiammazione di tipo 2, IL-4 e IL-13 che, dai nostri studi clinici, risultano giocare un ruolo importante nell’asma infantile, così come in condizioni correlate come la rinosinusite cronica con poliposi nasale e la dermatite atopica, che spesso si presentano insieme all’asma grave. Negli studi clinici, dupilumab ha dimostrato di ridurre significativamente le riacutizzazioni d’asma, ha aiutato i bambini a respirare meglio e ha migliorato la loro qualità di vita. Continuiamo i nostri studi su dupilumab in altre condizioni in cui l’infiammazione di tipo 2 può avere un impatto significativo sulla vita dei pazienti, tra cui l’esofagite eosinofila, la prurigo nodularis e l’orticaria cronica spontanea”.

La decisione della Commissione Europea si basa sui dati fondamentali dello studio di fase 3 VOYAGE che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in combinazione con le terapie standard dell’asma in 408 bambini con asma da moderato a grave non controllato.

Due popolazioni pre-specificate con evidenza di infiammazione di tipo 2 sono state valutate per l’analisi primaria: 1) pazienti con eosinofili nel sangue (EOS) al basale ≥300 cellule/μl (n=259) e 2) pazienti con FeNO al basale ≥20 parti per miliardo (ppb) o EOS al basale ≥150 cellule/μl (n=350). I pazienti che hanno aggiunto dupilumab allo standard-of-care in questi due gruppi, rispettivamente, hanno sperimentato:

• Riduzione sostanziale dei tassi di gravi riacutizzazioni d’asma, con una riduzione media del 65% e del 59% in un anno rispetto al placebo (0,24 e 0,31 eventi all’anno per dupilumab contro 0,67 e 0,75 per il placebo, rispettivamente).
• Miglioramento della funzione polmonare osservato già a partire da due settimane e sostenuto fino a 52 settimane, misurato dalla percentuale di FEV1 prevista (FEV1pp).
• A 12 settimane, i pazienti che assumevano dupilumab hanno migliorato la loro funzione polmonare di 5,32 e 5,21 punti percentuali rispetto al placebo, rispettivamente.
• Miglioramento del controllo dell’asma, con l’81% e il 79% dei pazienti che riportano un miglioramento clinicamente significativo a 24 settimane, sulla base dei sintomi e dell’impatto della malattia, rispetto al 64% e al 69% dei pazienti con placebo, rispettivamente.
• Miglioramento della qualità della vita correlata alla salute, con il 73% e 73% dei pazienti che riportano un miglioramento clinicamente significativo a 24 settimane, rispetto al 63% e 65% dei pazienti con placebo, rispettivamente.
• Riduzione dell’uso di corticosteroidi sistemici di una media del 66% e del 59% in un anno rispetto al placebo (0,27 e 0,35 cicli all’anno per dupilumab contro 0,81 e 0,86 per il placebo, rispettivamente).

I risultati di sicurezza dello studio sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza noto di dupilumab in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con asma da moderato a grave non controllato. I tassi complessivi di eventi avversi sono stati dell’83% per dupilumab e dell’80% per il placebo. Gli eventi avversi osservati più comunemente con dupilumab rispetto al placebo comprendevano reazioni al sito di iniezione (18% dupilumab, 13% placebo), infezioni virali del tratto respiratorio superiore (12% dupilumab, 10% placebo) ed eosinofilia (7% dupilumab, 1% placebo). Anche le infezioni da elminti sono state osservate più comunemente con dupilumab nei pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni e sono state riportate nel 2% dei pazienti con dupilumab e nello 0% dei pazienti con placebo.

Prof. Giorgio Piacentini
Professore Ordinario di Pediatria, Università di Verona, Direttore UOC Pediatria C, AOUI Verona

“La prospettiva di poter contare a breve anche nel nostro Paese su una terapia come dupilumab che si è dimostrata efficace oltre che sicura ha un potenziale valore clincio molto forte e rappresenterà un passo avanti davvero significativo per una popolazione particolarmente vulnerabile come quella dei bambini con amsa grave, soggetta a sintomi forti e debilitanti che indirettamente colpiscono anche le loro famiglie, per cui la gestione della malattia è particolarmente gravosa”. 

Lo studio LIBERTY ASTHMA VOYAGE

Lo studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab (100 mg o 200 mg ogni due settimane, in base al peso) in combinazione con la terapia standard dell’asma in 408 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma da moderato a grave non controllato. Più del 90% dei bambini nello studio aveva almeno una condizione medica atopica concomitante come la rinite allergica e la dermatite atopica.

L’endpoint primario era il tasso annualizzato di esacerbazioni gravi dell’asma in un anno, e l’endpoint secondario chiave era il cambiamento dal basale nella percentuale di FEV1 pre-broncodilatatore previsto (FEV1pp) alla settimana 12. Il FEV1pp cerca di valutare il cambiamento della funzione polmonare di un paziente rispetto alla sua funzione polmonare prevista in base all’età, all’altezza, al sesso e all’etnia per tenere conto della capacità polmonare crescente dei bambini nelle diverse fasi di sviluppo. Ulteriori endpoint secondari includevano i tassi di responder per il controllo dell’asma, misurato da un miglioramento ≥0,5 sull’Asthma Control Questionnaire-7 Interviewer Administered (ACQ-7-IA; scala a 7 punti) e la qualità della vita legata alla salute, misurata da un miglioramento ≥0,5 sul Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardized Activities-Interviewer Administered (PAQLQ(S)-IA; scala a 7 punti).

Dupilumab

Dupilumab è anche approvato in Europa, negli Stati Uniti, in Giappone e in altri Paesi del mondo per l’uso in una specifica popolazione di pazienti con asma, in pazienti specifici con dermatite atopica da moderata a grave e nella CRSwNP in diverse fasce di età. Dupilumab è anche approvato in una o più di queste indicazioni in più di 60 Paesi nel mondo, e più di 400.000 pazienti sono stati trattati a livello globale.

Dupilumab si somministra con un’iniezione sottocutanea in diversi siti di iniezione. Nell’UE per i pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e gli 11 anni, il dosaggio di dupilumab è basato sul livello di peso (100 mg ogni due settimane o 300 mg ogni quattro settimane per bambini da ≥15 a <30 kg, 200 mg ogni due settimane o 300 mg ogni quattro settimane per bambini da ≥30 a <60 kg e 200 mg ogni due settimane per bambini ≥60 kg) e viene fornito come siringa preriempita. È anche disponibile come penna preriempita per adolescenti (da 12 a 17 anni) e adulti alle dosi di 200 e 300 mg. Dupilumab è destinato all’uso sotto la guida di un operatore sanitario e può essere somministrato in una clinica o a casa per autosomministrazione dopo l’addestramento da parte di un operatore sanitario. Nei bambini di età inferiore ai 12 anni, Dupilumab deve essere somministrato da un operatore sanitario se somministrato a casa.

Il programma di sviluppo clinico di dupilumab

Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron nell’ambito di un accordo di collaborazione globale. A oggi, dupilumab è stato studiato in 60 studi clinici che hanno coinvolto più di 10.000 pazienti con varie patologie croniche guidate in parte dall’infiammazione di tipo 2.

In aggiunta alle indicazioni approvate, Sanofi e Regeneron stanno studiando dupilumab in diverse patologie mediate dall’infiammazione di tipo 2 o da altri processi di tipo allergico. Tra queste, la broncopneumopatia cronica ostruttiva (fase 3), la dermatite atopica pediatrica (da 6 mesi a 5 anni di età, fase 3), l’esofagite eosinofila (fase 3), il pemfigoide bolloso (fase 3), la prurigo nodulare (fase 3), l’orticaria cronica spontanea (fase 3), l’orticaria cronica indotta dal freddo (fase 3), la rinosinusite cronica senza poliposi nasale (fase 3), la rinosinusite micotica allergica (fase 3), l’aspergillosi broncopolmonare allergica (fase 3) e l’allergia alle arachidi (fase 2). Questi utilizzi potenziali di dupilumab sono attualmente in fase di indagine clinica, pertanto la sicurezza e l’efficacia in queste indicazioni non sono ancora state sottoposte alla valutazione delle autorità regolatorie.