PAZIENTI CON NSCLC: DALLO STUDIO DI FASE 2 PRIMI RISULTATI DI SOPRAVVIVENZA GLOBALE PER SOTORASIB, PRIMO ED UNICO INIBITORE DI KRASG12C

Con sotorasib sopravvivenza globale mediana di 12,5 mesi in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule precedentemente trattati

I dati confermano risposte profonde e durature, con una durata mediana della risposta di 11,1 mesi

Presentati ad ASCO 2021 e pubblicati su NEJM i dati su sotorasib, terapia innovativa appena approvata negli Stati Uniti

Amgen annuncia i risultati dello studio clinico di Fase 2 CodeBreaK 100 per la valutazione della terapia con Lumakras® (sotorasib) in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) precedentemente trattati. Questi dati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) e presentati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). La pubblicazione comprende nuovi dati sulla sopravvivenza globale, sulla durata della risposta e i risultati delle analisi esplorative dei sottogruppi di pazienti.

Sotorasib, che ha appena ricevuto l’approvazione negli Stati Uniti, ha dimostrato una sopravvivenza globale (OS) mediana di 12,5 mesi in 124 pazienti trattati almeno con una precedente terapia sistemica (cut-off dei dati al 15 marzo 2021).
I risultati hanno confermato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 37,1%, una durata mediana della risposta (DoR) di 11,1 mesi e un tasso di controllo della malattia (DCR) dell’80,6%, con un ulteriore paziente che ha ottenuto una risposta completa (portando il totale a 4 risposte complete e 42 risposte parziali) rispetto ai risultati precedentemente riportati.
I dati pubblicati sul NEJM sono un aggiornamento di quanto precedentemente presentato alla World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2020 dell’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a gennaio 2021, con un follow-up superiore a 15,3 mesi.

«I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRASG12C spesso devono confrontarsi con i modesti risultati raggiunti fin qui; ecco perché siamo soddisfatti dei risultati di sopravvivenza globale e dell’impatto che Lumakras può avere sulla vita dei pazienti con questa aggressiva mutazione – dichiara David M. Reese, M.D., Vicepresidente Ricerca e Sviluppo Amgen – I risultati pubblicati sul New England Journal of Medicine sono un’ulteriore conferma delle risposte profonde e durature ottenute da sotorasib durante il programma di sperimentazione clinica CodeBreaK, il più avanzato programma di sperimentazione clinica su un tumore con mutazione KRASG12C e con il follow-up più lungo».

Nelle analisi esplorative, è stata osservata una risposta incoraggiante del tumore a sotorasib in diversi sottogruppi di biomarcatori, inclusi sottogruppi di pazienti stratificati per livelli di espressione di PD-L1 al basale e con mutazione STK11. Nei sottogruppi di pazienti separati dall’espressione di PD-L1 al basale (n=86), la risposta e la riduzione del tumore sono state osservate nell’intervallo dei livelli di espressione di PD-L1 al basale, con un tasso di risposta del 48% per il gruppo negativo a PD-L1 (TPS < 1%). Una migliore efficacia con sotorasib è stata osservata nel gruppo con co-mutazioni STK11 e KEAP1 (n=22) con una PFS mediana di 11,0 mesi e OS mediana di 15,3 mesi.

«KRAS è sempre stato uno dei target terapeutici più impegnativi nella ricerca sul cancro; i risultati con sotorasib cambiano la pratica clinica e danno speranza ai pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule con la mutazione KRAS G12C che in precedenza non avevano opzioni terapeutiche mirate a disposizione», dichiara la Prof.ssa Silvia Novello, Direttore Unità Oncologia Toracica, A.O.U. San Luigi Gonzaga di Orbassano (TO), Professore Ordinario di Oncologia Medica presso l’Università di Torino, Presidente Associazione WALCE (Women Against Lung Cancer in Europe) e coordinatore a livello nazionale dello studio di Fase 3 CodeBreaK 200, attualmente in corso, che coinvolge 16 centri italiani e 15 Paesi europei.

Sotorasib ha ottenuto l’autorizzazione da parte di FDA, grazie ad uno studio approvato dalla stessa agenzia regolatoria, il 28 maggio 2021 per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazione di KRAS G12C, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica. Sotorasib ha ricevuto un’autorizzazione accelerata in base al tasso di risposta globale (ORR) e alla durata della risposta (DoR). L’approvazione per questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico in uno o più studi di conferma.

Lumakras® (sotorasib)
Amgen ha affrontato una delle sfide più difficili degli ultimi 40 anni nella ricerca sul cancro sviluppando sotorasib, inibitore di KRAS G12C1. Sotorasib è stato il primo inibitore di KRAS G12C ad entrare nella pratica clinica ed è oggetto di studio di un vasto programma clinico che esplora 10 diverse combinazioni e coinvolge centri di ricerca in 5 continenti.

Sotorasib ha dimostrato di avere un profilo rischio-beneficio positivo con un’attività antitumorale rapida, profonda e duratura in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico che presenta la mutazione KRASG12C con una somministrazione orale una volta al giorno. Come parte della valutazione per questa approvazione accelerata, FDA richiede uno studio dopo l’immissione in commercio per verificare gli effetti clinici a dosaggi inferiori.

Sotorasib è in fase di studio anche per altri tumori solidi.1

Negli Stati Uniti, sotorasib è stato esaminato da FDA nell’ambito della sua Real-Time Oncology Review (RTOR), un programma pilota che mira ad esplorare un processo di revisione più efficiente che garantisca la disponibilità di trattamenti sicuri ed efficaci per i pazienti il prima possibile. Amgen ha presentato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE a dicembre 2020 e domande in Giappone (J-NDA) e Svizzera nell’aprile 2021. Inoltre, Amgen sta partecipando all’iniziativa Project Orbis di FDA e ha presentato domanda di immissione in commercio per sotorasib in Australia, Brasile, Canada e Regno Unito. Le richieste di regolamentazione sono in sospeso anche in Corea del Sud e negli Emirati Arabi Uniti.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule e mutazione KRAS G12C
A livello mondiale il tumore al polmone è la principale causa di morte per neoplasia, e causa più decessi di cancro al colon, al seno e alla prostata complessivamente.2 I tassi di sopravvivenza per NSCLC stanno migliorando, ma rimangono bassi per i pazienti con malattia avanzata e la sopravvivenza a 5 anni è solo del 7% per quelli con malattia metastatica.3

KRAS G12C è la mutazione KRAS più comune nel NSCLC.4 Approssimativamente il 13% dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è colpito dalla mutazione KRAS G12C e ogni anno, in Unione Europea, vengono diagnosticati circa 33.000 nuovi casi di NSCLC con mutazione KRAS G12C.5,6,7
I bisogni medici insoddisfatti rimangono elevati e le opzioni di trattamento sono limitate per i pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12C, dove il trattamento di prima linea non ha funzionato o ha smesso di funzionare. I risultati con le terapie attuali sono subottimali, con una sopravvivenza mediana libera da progressione di circa 4 mesi dopo il trattamento di seconda linea del NSCLC con mutazione KRAS G12C.6

CodeBreaK
Il programma di sviluppo clinico CodeBreaK per il farmaco sotorasib di Amgen è progettato per trattare i pazienti con un tumore solido avanzato con la mutazione KRAS G12C e affrontare il bisogno medico insoddisfatto di questi tumori. Come programma di sviluppo clinico più avanzato nell’ambito dei tumori con mutazione KRAS G12C, CodeBreaK ha arruolato fino ad oggi più di 800 pazienti con 13 tipi di tumore.

CodeBreaK 100, lo studio multicentrico in aperto di fase 1 e 2, ha arruolato pazienti con tumori solidi e mutazione KRAS G12C. I pazienti arruolati sono stati precedentemente trattati con una terapia antitumorale sistemica, indicata per il tipo di neoplasia e lo stadio della malattia. L’endpoint primario per lo studio di fase 2 era il tasso di risposta obiettiva valutato a livello centrale. Lo studio di fase 2 nel NSCLC ha arruolato 126 pazienti, 124 dei quali presentavano lesioni valutabili a livello centrale secondo i criteri RECIST al basale. Lo studio di Fase 2 sul tumore al colon-retto (CRC) ha completato l’arruolamento e i risultati principali sono attesi entro il 2021.

Uno studio globale di fase 3 randomizzato con controllo attivo di confronto tra sotorasib e docetaxel in pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12C (CodeBreaK 200) ha completato l’arruolamento. Amgen ha anche diversi studi di Fase 1b che studiano la monoterapia con sotorasib e la terapia combinata con sotorasib su vari tumori solidi avanzati (CodeBreaK 101) aperti per l’arruolamento.

Per ulteriori informazioni, visitare il sito www.hcp.codebreaktrials.com

Riferimenti
1. Hong DS, et al. N Engl J Med. 2020;383:1207-1217.
2. Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.
3. American Cancer Society. Lung Cancer Survival Rates. 2021. https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html. Accessed June 1, 2021.
4. Arbour KC, et al. Clin Cancer Res. 2018;24(2):334-340.
5. Amgen. Data on File. 2020.
6. Aggarwal S, et al. Poster presentation at ESMO Virtual Congress 2020, Sep. 19-21, 2020. Poster 1339P.
LUMAKRAS™ (sotorasib) Important Safety Information

Hepatotoxicity
• LUMAKRAS™ can cause hepatotoxicity, which may lead to drug-induced liver injury and hepatitis.
• Among 357 patients who received LUMAKRAS™ in CodeBreaK 100, hepatotoxicity occurred in 1.7% (all grades) and 1.4% (Grade 3). A total of 18% of patients who received LUMAKRAS™ had increased alanine aminotransferase (ALT)/increased aspartate aminotransferase (AST); 6% were Grade 3 and 0.6% were Grade 4. In addition to dose interruption or reduction, 5% of patients received corticosteroids for the treatment of hepatotoxicity.
• Monitor liver function tests (ALT, AST, and total bilirubin) prior to the start of LUMAKRAS™, every 3 weeks for the first 3 months of treatment, then once a month or as clinically indicated, with more frequent testing in patients who develop transaminase and/or bilirubin elevations.
• Withhold, dose reduce or permanently discontinue LUMAKRAS™ based on severity of adverse reaction.
Interstitial Lung Disease (ILD)/Pneumonitis
• LUMAKRAS™ can cause ILD/pneumonitis that can be fatal. Among 357 patients who received LUMAKRAS™ in CodeBreaK 100 ILD/pneumonitis occurred in 0.8% of patients, all cases were Grade 3 or 4 at onset, and 1 case was fatal. LUMAKRAS™ was discontinued due to ILD/pneumonitis in 0.6% of patients.
• Monitor patients for new or worsening pulmonary symptoms indicative of ILD/pneumonitis (e.g., dyspnea, cough, fever). Immediately withhold LUMAKRAS™ in patients with suspected ILD/pneumonitis and permanently discontinue LUMAKRAS™ if no other potential causes of ILD/pneumonitis are identified.
Most Common Adverse Reactions
• The most common adverse reactions ≥ 20% were diarrhea, musculoskeletal pain, nausea, fatigue, hepatotoxicity, and cough.
Drug Interactions
• Advise patients to inform their healthcare provider of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, vitamins, dietary and herbal products.
• Inform patients to avoid proton pump inhibitors and H2 receptor antagonists while taking LUMAKRAS™.
• If coadministration with an acid-reducing agent cannot be avoided, inform patients to take LUMAKRAS™ 4 hours before or 10 hours after a locally acting antacid.
Please see LUMAKRASTM full Prescribing Information.