RAFFORZATA LA SUPERIORITÀ DELLA TERAPIA CON CELLULE CAR-T AXICABTAGENE CILOLEUCEL RISPETTO ALLO STANDARD TERAPEUTICO COME TRATTAMENTO INIZIALE PER PAZIENTI CON LINFOMA A GRANDI CELLULE B RECIDIVANTE O REFRATTARIO
I pazienti a partire dai 65 anni di età hanno sperimentato una sopravvivenza triplicata libera da eventi (EFS, Event-Free Survival) a due anni con axicabtagene ciloleucel rispetto al SOC, e hanno mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita (QoL, Quality of Life), compreso un tempo di recupero più rapido
Un’analisi esplorativa separata ha riscontrato che il beneficio di axicabtagene ciloleucel rispetto al SOC (Standard of Cure) è coerente in tutti i sottogruppi, inclusi i pazienti con elevato carico tumorale ed elevati livelli di lattato deidrogenasi (LDH)
Kite, società del gruppo Gilead, ha annunciato oggi i risultati di due analisi di sottogruppo pre-pianificate dello studio clinico di landmark ZUMA-7 condotto con axicabtagene ciloleucel, che hanno determinato la recente approvazione estesa da parte della Food and Drug Administration (FDA) per axicabtagene ciloleucel come trattamento iniziale negli adulti con linfoma a grandi cellule B (LBCL) recidivante o refrattario alla chemio-immunoterapia di prima linea o recidivante entro 12 mesi dalla chemio-immunoterapia di prima linea.1 Questi risultati includono un’analisi degli esiti clinici e degli esiti riferiti dal paziente (PRO, patient-reported outcome) in pazienti a partire dai 65 anni di età, nonché un’analisi esplorativa dell’associazione delle caratteristiche tumorali pre-trattamento con gli esiti clinici in pazienti con carico tumorale sia basso sia alto e livelli di LDH elevati e non.2,3 I dati sono stati presentati oggi al meeting annuale 2022 dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (abstract no. 7548 e no. 7565).
Nella sottoanalisi dello studio ZUMA-7 di pazienti a partire dai 65 anni di età, l’endpoint primario della sopravvivenza libera da eventi (EFS) ha dimostrato che axicabtagene ciloleucel (n=51) era superiore al SOC (chemio-immunoterapia di salvataggio seguita da chemioterapia ad alte dosi + trapianto di cellule staminali nei rispondenti; n=58; Hazard Ratio [HR], 0,276), con un’EFS mediana oltre otto volte maggiore (rispettivamente 21,5 mesi vs 2,5 mesi) e un tasso stimato di EFS a 24 mesi tre volte maggiore (rispettivamente 47,8% vs 15,1%). I tassi di risposta completa (CR, complete response) nel braccio axicabtagene ciloleucel erano più del doppio di quelli del braccio SOC (75% vs 33%). L’OS, valutata come analisi ad interim pre-pianificata, è stata prolungata nel braccio axi-cel rispetto al braccio SOC (HR, 0,517). Il 57% dei pazienti del braccio SOC ha ricevuto una successiva immunoterapia cellulare (non nell’ambito del protocollo di studio).2
Axicabtagene ciloleucel ha anche mostrato un miglioramento significativo della qualità della vita rispetto allo standard di cura, con un recupero più rapido della qualità della vita prima del trattamento tra i pazienti a partire dai 65 anni di età. Tra i soggetti valutabili per la parte dello studio con esiti riferiti dal paziente (PRO), axicabtagene ciloleucel (n=46) ha mostrato differenze clinicamente significative nella QoL al giorno 100 rispetto ai pazienti che avevano ricevuto SOC (n=42) per tre pre-specificati domini PRO (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30] Global Health Status/QOL, EORTC QLQ-C30 Physical Functioning, ed EQ-5D-5L Visual Analog Scale [VAS]). Per tutti e tre i domini, i punteggi hanno continuato a favorire axicabtagene ciloleucel rispetto al SOC al giorno 150 (P<.05).2
Il profilo di sicurezza di axi-cel era coerente con gli studi precedenti e i dati dal mondo reale nei pazienti di tutte le età. I tassi di sindrome da rilascio di citochine (CRS, Cytokine Release Syndrome) e di eventi neurologici (NE, Neurological Event) per i pazienti di età pari e superiore a 65 anni erano leggermente superiori a quelli osservati nella popolazione complessiva. In particolare, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto SOC, un numero maggiore di pazienti presentava caratteristiche ad alto rischio in baseline, ivi incluso un indice prognostico internazionale (IPI, International Prognostic Index) di seconda linea aggiustato per l’età pari a 2-3 (53% vs 31%), livelli di LDH elevati (61% vs 41%) e linfoma a cellule B di alto grado, compresi linfomi ‘double-hit’ e ‘triple-hit’ (33% vs 14%).2
In un’analisi esplorativa separata delle caratteristiche tumorali pre-trattamento, inclusi il carico tumorale e i livelli di LDH, l’EFS era superiore per axicabtagene ciloleucel rispetto al SOC nei pazienti con carico tumorale pre-trattamento alto o basso (HR rispettivamente 0,29 e 0,49; P<0,001 per entrambi) e livelli di LDH elevati e non (HR rispettivamente 0,32 e 0,5; P<0.001 per entrambi). L’EFS nei pazienti con axicabtagene ciloleucel non era significativamente diverso tra i pazienti con carico tumorale pre-trattamento alto o basso (HR, 0,92 [IC 95%, 0,60-1,39]; P=0,68) o livelli di LDH elevati e non (HR, 1,11 [IC 95%, 0,75-1,65]; P=0,61), ma era peggiore nei pazienti che avevano ricevuto il SOC con elevato carico tumorale pre-trattamento (HR, 1,51 [IC 95%, 1,06-2,15]; P=0,02) o con livelli di LDH elevati (HR, 1,56 [IC 95%, 1,10-2,20], P=0,01). Le risposte durature ottenute con Axicabtagene ciloleucel erano maggiori nei tumori con caratteristiche prominenti dei linfociti B, ma erano superiori al SOC a prescindere da queste caratteristiche.3
In Europa l’uso di axicabtagene ciloleucel per il trattamento di pazienti adulti affetti da DLBCL che recidivano dopo – o sono refrattari alla – terapia di prima linea rimane sperimentale. L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha iniziato la revisione di una richiesta di variazione di tipo II volta ad ampliare le indicazioni di axicabtagene ciloleucel per includere l’uso del farmaco nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario e linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) R/R. L’esito della valutazione EMA è previsto per la fine del 2022.
Axicabtagene ciloleucel
Il 23 agosto 2018 axicabtagene ciloleucel ha ricevuto l’Autorizzazione all’Immissione in Commercio nell’Unione europea per il trattamento di pazienti adulti affetti da pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) e linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL) refrattari o recidivanti, dopo due o più linee di terapia sistemica.4
Il linfoma a grandi cellule B (LBCL)
L’LBCL – il sottotipo più comune di linfoma non Hodgkin – rappresenta circa il 31% dei casi.5 Si stima che nel 2020 in Europa siano stati diagnosticati circa 38.000 nuovi casi di LBCL.6 Sebbene il trattamento di prima linea possa essere efficace in circa il 60% dei casi, fino alla metà di questi pazienti recidiva.7,8 Per le persone che recidivano o che non rispondono al trattamento di prima linea, gli esiti sono spesso scarsi.7 La maggior parte dei pazienti con LBCL refrattario (nessuna risposta) non ha opzioni di trattamento curative.9
1. Locke, et al. Primary Analysis of ZUMA-7: A Phase 3 Randomized Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) Versus Standard-of-Care Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. Abstract #2 (Plenary Scientific Session) presented at the 63rd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition, 2021.
2. Westin, et al. Clinical and Patient Reported Outcomes in a Phase 3, Randomized, Open Label Study Evaluating Axicabtagene Ciloleucel Versus Standard of Care Therapy in Elderly Patients with Relapsed/Refractory Large B cell Lymphoma (ZUMA 7) Poster #7548 presented at the 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.
3. Locke, et al. Primary Analysis of ZUMA-7: Association of Pretreatment Tumor Characteristics and Clinical Outcomes Following Second Line Axicabtagene Ciloleucel Versus Standard of Care in Patients with Relapsed/Refractory Large B Cell Lymphoma. Poster #7565 presented at the 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.
4. European Medicines Agency. axicabtagene ciloleucel, SPC. Available at: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/yescarta-epar-product-information_en.pdf. Accessed June 2022.
5. Leukemia & Lymphoma Society. NHL subtypes. Available at: https://www.lls.org/lymphoma/non-hodgkin-lymphoma/diagnosis/nhl-subtypes. Accessed: June 2022.
6. Globocan 2020. Europe fact sheet. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Accessed: June 2022.
7. Sehn LH and Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021; 384:842-58.
8. Susanibar-Adaniya, S and Barta SK. 2021 Update on Diffuse large B cell lymphoma: A review of current data and potential applications on risk stratification and management. Am J Hematol. 2021 May 01; 96(5): 617–629.
9. Crump M, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017 Oct 19;130(16):1800-8.
