Tumore al polmone ALK+, disponibile in Italia lorlatinib per i pazienti con malattia avanzata che sono progrediti da precedenti terapie con ALK inibitori di 2 generazione

• Disegnato in maniera specifica per superare la barriera ematoencefalica, l’inibitore di tirosin chinasi di terza generazione è efficace sulle metastasi cerebrali e anche in presenza di resistenza ad altri trattamenti.
• È indicato per pazienti adulti con tumore non a piccole cellule ALK+ la cui malattia sia progredita dopo una terapia con inibitori della tirosin chinasi di seconda generazione.

I pazienti adulti con tumore non a piccole cellule ALK+ in stadio avanzato hanno oggi una opzione in più: lorlatinib, approvato in regime di rimborsabilità per il trattamento in monoterapia di pazienti che, dopo trattamento con alectinib o ceritinib come terapia di prima linea oppure crizotinib e almeno un altro TKI anti-ALK, abbiano avuto una progressione di malattia.

Il nuovo farmaco è un inibitore della tirosin chinasi (TKI) di terza generazione, disegnato specificatamente per superare la barriera ematoencefalica e agire quindi a livello cerebrale, nonché per essere attivo anche in pazienti precedentemente trattati con in cui si siano sviluppate delle mutazioni secondarie di resistenza^[1].

Il tumore al polmone è una delle neoplasie più diffuse, in Italia è la terza più frequente negli uomini e la seconda nelle donne, e causa un numero di decessi superiore a quello di qualunque altra forma di cancro. Grazie alla ricerca scientifica, negli ultimi anni è stato però possibile individuare numerose alterazioni molecolari che sono alla base del suo sviluppo e che possono rappresentare dei target terapeutici. Fra queste l’alterazione a carico del gene ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) – un riarrangiamento dovuto alla fusione di due frammenti di geni -, presente nel 5-7% dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), con una maggiore incidenza in pazienti più giovani (sotto i 50 anni) preferenzialmente – ma non esclusivamente – non fumatori. In presenza dell’alterazione viene prodotta una proteina mutata che promuove la crescita tumorale e la metastatizzazione delle cellule neoplastiche.

“Negli ultimi venti anni tante sono le acquisizioni scientifiche e i progressi della ricerca nella diagnostica e nella terapia del tumore polmonare non a piccole cellule con l’identificazione di nuovi target d’azione e farmaci specifici. Nonostante questo c’è ancora un forte bisogno di soluzioni, soprattutto per affrontare in modo efficace la malattia al momento della progressione ed in particolare quando questa interessi il comparto cerebrale. La disponibilità di lorlatinib è quindi una notizia assolutamente positiva perché ci permette di trattare pazienti con riarrangiamento di ALK, per i quali era urgente trovare una soluzione per un adeguato approccio alla malattia nel suo decorso”, afferma Silvia Novello, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università di Torino e presidente di WALCE Onlus.

Gli inibitori della tirosin chinasi ALK sono una classe di farmaci capace di bloccare l’azione della proteina mutata, dimostrando efficacia nel trattamento dei tumori che presentano tale alterazione molecolare. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti trattati con i TKI di prima generazione va incontro a una progressione della malattia a causa dello svilupparsi di mutazioni secondarie^[2]. Sebbene molecole di seconda generazione siano state sviluppate proprio per superare il problema delle resistenze,  altre mutazioni di resistenza portano inevitabilmente  ad una progressione di malattia ulteriore, specialmente a livello del sistema nervoso centrale^[3].

“Lo sviluppo di resistenze e la progressione della malattia nel sistema nervoso centrale rimangono problemi irrisolti nella gestione della malattia nonostante il beneficio clinico derivato dall’utilizzo degli inibitori della tirosin-chinasi di seconda generazione. I dati relativi a lorlatinib mostrano risposte significative e durature nei pazienti con NSCLC ALK-positivo, molti dei quali avevano metastasi al cervello e una storia di fallimento con precedente ALK TKI. Il farmaco ha dimostrato elevata efficacia, facendo registrare regressioni tumorali in circa il 50% dei pazienti ALK traslocati pretrattati”, spiega Cesare Gridelli, Direttore del Dipartimento di Onco-Ematologia, Azienda ospedaliera “S.G. Moscati”, Avellino.

La capacità di raggiungere l’encefalo consente a lorlatinib di agire sulle metastasi cerebrali facendole regredire. “Purtroppo circa la metà dei pazienti ALK-positivi sviluppano metastasi cerebrali nel corso della loro malattia”, spiega Federico Cappuzzo, Direttore UOC Oncologia Medica 2
Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma. “Avere a disposizione un farmaco che ha un’azione sull’encefalo addirittura superiore a quella esercitata in altri organi è un elemento di grandissima rilevanza perché molto spesso le metastasi encefaliche si associano a sintomi e disabilità che inducono a un peggioramento importante della qualità di vita. Il farmaco, inoltre, è ben tollerato, con eventi avversi generalmente ben gestibili”.

Lo studio di fase 1/2 multicentrico (B7461001) ha coinvolto 139 pazienti precedentemente trattati con uno o più TKI ALK, il 67% dei quali aveva metastasi cerebrali al momento dell’arruolamento. I risultati mostrano una risposta obiettiva complessiva al trattamento (ORR) del 42,9% per i pazienti trattati con uno o più ALK TKI, con tasso di risposta intracranica (IC) del 66,7%, e del 39,6% per i pazienti trattati con due o più ALK TKI, con un 52,1% di tasso di risposta IC^[4].

“Dopo essere stati pionieri nello sviluppo di farmaci target per il trattamento del tumore del polmone non a piccole cellule ALK positivo, siamo orgogliosi in Pfizer di poter oggi rendere disponibile anche in Italia lorlatinib,  una nuova ed efficace opzione terapeutica che offre ai pazienti affetti da questa patologia, in progressione da precedenti terapie, l’opportunità di continuare un percorso terapeutico basato sulla medicina di precisione, con un impatto positivo sulla qualità della loro vita”, conclude Alberto Stanzione, Direttore Oncologia di Pfizer in Italia.

[1]                     LORVIQUA® (lorlatinib). Summary of Product Characteristics.

^[2]                     Lin JJ, Riely GJ, Shaw AT. Targeting ALK: precision medicine takes on drug resistance. Cancer Discov 2017; 7: 137–55.

^[3]                       Costa DB, Shaw AT, Ou SH, et al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 2015; 33: 1881–88;  Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 2016; 6: 1118–33.

[4]                     Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, et al: Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 19:1654-1667, 2018.