IPSEN SI RAFFORZA NELLE MALATTIE COLESTATICHE RARE: IL CHMP ESPRIME PARERE POSITIVO SU ELAFIBRANOR PER LA COLANGITE BILIARE PRIMITIVA (PBC) E SU ODEVIXIBAT PER LA SINDROME DI ALAGILLE (ALGS)

• Il parere positivo ad elafibranor, raccomandato per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva (PBC), fa seguito all’approvazione avvenuta a giugno 2024 da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
• Parere positivo anche per odevixibat, raccomandato per il prurito colestatico nelle persone con sindrome di Alagille.
• La decisione finale della Commissione Europea per entrambi i medicinali è prevista per il terzo trimestre del 2024.

Ipsen annuncia che il Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) di EMA (Agenzia Europea per i Medicinali) ha espresso parere positivo su elafibranor per il trattamento della Colangite Biliare Primitiva (PBC), in combinazione con acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti con una risposta inadeguata all’UDCA o come monoterapia nei pazienti che non tollerano l’UDCA.

Anche odevixibat ha ricevuto parere positivo dal CHMP come trattamento del prurito colestatico nella sindrome di Alagille (ALGS) nei pazienti a partire dai 6 mesi di età.
La Commissione Europea valuterà ora le raccomandazioni del CHMP e la decisione finale sulle rispettive autorizzazioni all’immissione in commercio, prevista per il terzo trimestre del 2024.

“Siamo lieti di aver ricevuto, nello stesso giorno, il parere positivo dal CHMP per due potenziali nuovi farmaci per il trattamento di malattie colestatiche rare. Un risultato per nulla scontato, che dimostra il nostro impegno nel mettere sempre al primo posto i bisogni clinici insoddisfatti di chi vive con queste patologie. – ha affermato Christelle Huguet, Executive Vice President, Head of R&D Ipsen – In assenza di terapie efficaci, la PBC può progredire fino a determinare l’insufficienza epatica. La decisione di oggi ci avvicina alla possibilità di rendere disponibile elafibranor per i pazienti europei, come nuovo trattamento in grado di migliorare in modo significativo i livelli dei biomarcatori associati alla progressione della malattia, senza peggiorarne i sintomi. Inoltre, grazie all’opinione positiva su odevixibat, continueremo a lavorare per fornire una nuova opzione terapeutica ai bambini con la sindrome di Alagille, la cui salute epatica può peggiorare rapidamente insieme alla qualità di vita”.

Elafibranor e la Colangite Biliare Primitiva (PBC)

Elafibranor è un trattamentoprimo nella sua categoria (first-in class), agonista orale del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR). Ipsen ha acquisito i diritti per elafibranor da Genfit nel 2021. Il parere positivo del CHMP si basa principalmente sui dati dello studio di fase III ELATIVE. L’endpoint composito è stato raggiunto, con esiti che hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totale (TBC), due biomarcatori della progressione della PBC. Per l’endpoint secondario chiave, la variazione dell’intensità del prurito, utilizzando il punteggio PBC Worst Itch NRS, è stata osservata una tendenza al miglioramento del prurito non statisticamente significativa per elafibranor rispetto al placebo. Per valutare il prurito sono state utilizzate altre due misure secondarie di esiti riferiti dal paziente nelle quali sono state osservate riduzioni maggiori con elafibranor rispetto al placebo alla settimana 52 secondo nel dominio del prurito del questionario sulla qualità della vita PBC-40 (differenza media LS -2,3; IC 95%, da -4,0 a -0,7) e secondo il punteggio totale della scala 5-D Itch (differenza media LS, -3,0; IC 95%, da -5,5 a -0,5).1

“La PBC è una malattia progressiva con un elevato numero di pazienti che non rispondono ai trattamenti attualmente disponibili o che non li tollerano. Questo può comportare una continua progressione della patologia, che potrebbe non essere rilevata fino alla successiva visita del paziente, un intervallo che in alcuni casi può durare fino a 12 mesi. – ha spiegato Marco Carbone, Professore di Gastroenterologia, Università di Milano Bicocca e consulente epatologo presso il Centro Trapianti di Fegato dell’ospedale Niguarda di Milano – È importante non solo esaminare regolarmente i pazienti affetti da PBC per garantire che i livelli di fosfatasi alcalina, o ALP, e bilirubina siano entro i limiti di normalità, ma anche discutere dei sintomi che potrebbero compromettere la qualità della vita, determinando potenzialmente la sospensione dei trattamenti in corso”.

“È utile che le persone con diagnosi di PBC sappiano che la progressione della malattia deve essere monitorata attraverso i livelli di biomarcatori nel sangue, come l’ALP. – ha affermato Sindee Weinbaum, Patient Advocate della European Liver Patients’ Association – Essere consapevoli di questi livelli aiuta la persona con PBC ad avere un maggiore controllo della malattia e a intraprendere un dialogo costruttivo con il proprio medico, al fine di controllare i sintomi e individuare quale sia il trattamento più adatto. Questo è importante per le persone con PBC, che a volte possono sentirsi inascoltate”.

Odevixibat e la sindrome di Alagille (ALGS)

Il parere positivo del CHMP per odevixibat si basa sui dati della sperimentazione clinica di fase III ASSERT, presentati al congresso 2022 dell’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) e recentemente pubblicati su Lancet Gastroenterology & Hepatology.2 ASSERT è il primo e unico studio di fase III al mondo ad essere stato completato in pazienti affetti da ALGS. I dati hanno dimostrato l’efficacia di odevixibat nel prurito – una misura del beneficio del trattamento – sulla base del punteggio peggiore del prurito valutato con uno strumento che si basa sugli esiti riportati dall’osservatore. I risultati hanno dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi per odevixibat rispetto al placebo in termini di gravità del prurito e di tendenza a grattarsi dal basale al mese 6, miglioramenti che sono stati osservati rapidamente e mantenuti durante il periodo di studio.

“Trattamenti efficaci e ben tollerati in grado di gestire il prurito debilitante causato dalla sindrome di Alagille e di ridurre la concentrazione di acidi biliari nel sangue sono di grande importanza nella gestione e nella cura dei bambini affetti da questa malattia; il fatto che presto potrebbe essere disponibile una nuova opzione terapeutica rappresenta un passo importante. – ha affermato Henkjan Verkade, Pediatric Gastroenterology and Hepatology, Department of Pediatrics, University of Groningen, Beatrix Children’s Hospital and University Medical Center Groningen, Netherlands- Questa condizione porta a molteplici complicazioni, la più significativa delle quali è il prurito intenso avvertito dai bambini e i conseguenti disturbi del sonno, che vengono segnalati dalla grande maggioranza delle persone che vivono e si prendono cura di un bambino con la sindrome di Alagille”.  

Nello studio ASSERT è stata dimostrata anche una riduzione statisticamente significativa della concentrazione sierica degli acidi biliari alla fine del trattamento (endpoint secondario chiave), nei pazienti che hanno ricevuto odevixibat rispetto al placebo. Coerentemente con i miglioramenti osservati nel prurito, il trattamento con odevixibat ha determinato miglioramenti significativi nei parametri del sonno, riportati da diversi osservatori. L’incidenza complessiva degli eventi avversi emersi dal trattamento con odevixibat è stata simile a quella del placebo, con un basso tasso di diarrea correlata al farmaco nei pazienti affetti da ALGS. Tutti i pazienti hanno completato lo studio, e 50 su 52 hanno aderito all’estensione in cui tutti hanno ricevuto odevixibat.2

La Colangite Biliare Primitiva (PBC)

La PBC è una malattia epatica colestatica rara, autoimmune, che colpisce circa nove donne per ogni uomo. Un accumulo di bile e tossine (colestasi) e un’infiammazione cronica causa fibrosi (cicatrici) del fegato e la distruzione dei dotti biliari. È una malattia cronica, che può peggiorare nel tempo se non trattata efficacemente, determinando la necessità di un trapianto di fegato e, in alcuni casi, alla morte prematura. La PBC ha un impatto significativo sulla vita quotidiana dei pazienti, a causa dei sintomi debilitanti tra cui, i più comuni sono prurito e affaticamento. Attualmente non sono disponibili trattamenti approvati in grado di gestire efficacemente né la progressione della malattia né i sintomi che compromettono la qualità della vita.

La Sindrome di Alagille (ALGS)

La Sindrome di Alagille (ALGS) è una malattia genetica ereditaria rara e multi-sistemica, che può quindi interessare diversi organi, tra cui fegato, cuore, scheletro, occhi e reni. Il danno epatico può derivare dalla presenza di dotti biliari in numero inferiore alla norma, ristretti o malformati, il che determina un accumulo di acido biliare tossico, noto come colestasi, che a sua volta può causare fibrosi e malattia epatica progressiva. Circa il 95% dei pazienti con questa malattia presenta colestasi cronica, di solito entro i primi tre mesi di vita, e fino all’88% presenta anche prurito grave e intrattabile. L’incidenza globale stimata dell’ALGS è di 3 nati vivi su 100.000.

Riferimenti bibliografici

1. Kowdley. K.V, et al. Efficacy and Safety of Elafibranor in Primary Biliary Cholangitis. NEJM. 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185
2. Ovchinsky N., et al. Efficacy and safety of odevixibat in patients with Alagille syndrome (ASSRT); a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol / Hepatol. 2024 doi.org/10.1016/S2468-1253(24)00074-8