Arriva in Italia il primo trattamento per l’asma grave eosinofilico refrattario nei bambini

L’asma grave può comparire anche nei più piccoli: la malattia colpisce in media un bambino su 200 della popolazione pediatrica generale (e intorno al 5 per cento della popolazione pediatrica asmatica).

Mepolizumab, anticorpo monoclonale attivo sull’Interleuchina-5, è ora disponibile per i bambini di età superiore ai 6 anni. E’ il primo farmaco a ricevere l’approvazione di AIFA per l’asma grave eosinofilico refrattario.

Gli studi clinici dimostrano che riduce la conta degli eosinofili nel sangue e le riacutizzazioni dell’asma, migliorando il controllo della patologia.

Ad ognuno la sua cura. Nell’epoca della personalizzazione delle terapie, poter offrire ad ogni paziente il trattamento più indicato per il suo caso significa ottimizzare i risultati della cura, migliorare l’appropriatezza terapeutica e l’aderenza da parte del malato. Questa regola è particolarmente valida per i bambini, che non sono “piccoli adulti” ma presentano caratteristiche specifiche, sia per lo sviluppo fisico, sia per le manifestazioni di malattie come l’asma grave, che si presenta con fenotipi diversi. Su questo fronte, c’è un’importante novità terapeutica: mepolizumab, anticorpo monoclonale anti IL-5 (Interleuchina-5), è il primo farmaco approvato da AIFA per il trattamento di bambini ed adolescenti in caso di asma grave eosinofilico refrattario.  Ovviamente, il farmaco va prescritto solamente dallo specialista, perché è necessario che il bambino sia stato studiato adeguatamente, con conseguente diagnosi certa di asma grave.

“L’asma bronchiale è in costante aumento nella popolazione pediatrica: in circa cinque casi su cento del totale della popolazione pediatrica asmatica la patologia assume le caratteristiche dell’asma grave, che deve essere riconosciuta e seguita presso un centro specializzato – spiega  Gian Luigi Marseglia, Presidente Siaip (Società Italiana di Allergologia e Immunologia Pediatrica) -. Nel bambino di età superiore ai 6 anni, l’asma è definito come grave qualora richieda un trattamento continuativo con alto dosaggio di steroidi inalatori per almeno un anno, o un trattamento con steroidi sistemici, e nonostante ciò i sintomi non siano controllati, o peggiorino allo scalare della terapia stessa. Bisogna fare attenzione quindi nella diagnosi, evitando di confondere la cosiddetta asma “difficile” da trattare: si stima che il 39-55% dei bambini con asma non controllato e classificato come “grave” abbia invece un’asma “difficile da trattare”.

Diagnosi e terapia su misura

In caso di asma “fuori controllo” nonostante le cure, occorre che il bambino venga valutato e seguito da uno specialista per un periodo adeguato, che siano eliminati eventuali elementi che possono influire sulla gestione della malattia come l’aderenza alle cure e che si arrivi ad una diagnosi di vera e propria asma “grave”. A questo punto, grazie alla ricerca, è possibile oggi offrire, quando esista l’indicazione, anche la terapia con mepolizumab, a partire dai sei anni d’età, in caso di patologia caratterizzata da eosinofilia (ovvero aumento di un particolare tipo di globuli bianchi).

“Nel bambino, come nell’adulto, la parola chiave è appropriatezza: occorre riconoscere l’asma grave, sviluppare un percorso di cura ed inserire nella strategia terapeutica il farmaco biologico quando è indicato – afferma Giorgio Piacentini, professore ordinario di Pediatria all’Università di Verona -. In caso di asma grave eosinofilico, avere a disposizione un anticorpo monoclonale espressamente indicato per questa patologia significa poterla affrontare con efficacia e sicurezza: il controllo della malattia si traduce nel benessere del bambino, che può svolgere una vita simile a quella dei coetanei, e della famiglia. Numerosi studi infatti dimostrano come le famiglie di pazienti con asma grave abbiano un rischio maggiore di manifestare debolezza emotiva, ansia e depressione, che risulta essere più frequente nella figura materna. Mepolizumab va utilizzato con dosaggi specifici, su misura per l’età. Dai 12 anni è disponibile la somministrazione con penna autoiniettiva”.

L’esperienza nella “real life”

I bambini affetti da asma grave eosinofilico rischiano vere e proprie crisi asmatiche acute potenzialmente pericolose per la vita e conseguenti ospedalizzazioni. “Non controllare l’asma grave nel bambino significa influire pesantemente sulla sua vita familiare, scolastica e sociale: per questo è fondamentale che lo specialista approfondisca il quadro clinico, si accerti che esista un’adeguata aderenza alle terapie prescritte e in caso di loro inefficacia “fenotipizzi” (cioè individui il meccanismo che sta alla base della risposta immunologica alterata) per identificare il farmaco biologico utile nel singolo caso – conclude Mariangela Tosca, responsabile del Centro di Allergologia dell’Istituto Gaslini di Genova -. Nelle forme allergiche più gravi del bambino dai 6 anni in su avevamo già a disposizione omalizumab ed oggi con mepolizumab possiamo affrontare i casi di asma grave eosinofilico refrattario. Nella nostra esperienza clinica abbiamo visto come questa terapia possa “cambiare la vita” ai bambini che recuperano la capacità di respirare, giocare, fare ciò che la vita della loro età propone. L’efficacia e la sicurezza di mepolizumab è stata dimostrata negli adolescenti e nei giovani adulti e anche nei pazienti di età compresa tra i 6 e gli 11 anni”.

Lo studio open-label multicentrico pubblicato sul tema ha dimostrato, in 29 bambini con asma grave eosinofilico trattati con mepolizumab per 52 settimane, una riduzione significativa delle riacutizzazioni asmatiche rispetto a prima della terapia con biologico e un adeguato profilo di farmacodinamica e sicurezza.

“Quello di GSK con la pneumologia e l’allergologia italiana è un percorso lungo oltre 50 anni, -sostiene Sara De Grazia, Medical Lead di GSK-; mepolizumab è arrivato in Italia da circa 4 anni grazie al nostro impegno di offrire soluzioni terapeutiche innovative ai pazienti, cercando di soddisfare sempre di più i loro bisogni ed esigenze e, in questo caso, anche le specificità e caratteristiche di un paziente come il bambino per il quale il profilo di sicurezza e tollerabilità è particolarmente importante.

Mepolizumab ha ottenuto l’approvazione iniziale da parte dell’EMA dell’estensione dell’indicazione per il trattamento di bambini ed adolescenti a partire dai 6 anni di età grazie ad un approccio di estrapolazione parziale dei dati disponibili e ad uno studio di efficacia e sicurezza. L’indicazione pediatrica, dai 6 ai 17 anni, è stata recepita da AIFA.

Infine, la molecola viene prodotta nel nostro stabilimento di Parma, che serve 28 mercati e ha fornito nel 2020 700.000 flaconi, il che ci rende orgogliosi di poter contribuire a migliorare la vita dei nostri pazienti, anche più piccoli, direttamente sul nostro territorio.”

L’asma: una malattia, tanti livelli di gravità

L’asma è una malattia caratterizzata da infiammazione cronica delle vie aeree e definita da una storia di sintomi respiratori quali sibili, mancanza di respiro, costrizione toracica e tosse che variano nel tempo e di intensità, insieme  ad una variabile limitazione del flusso espiratorio. La maggior parte dei pazienti possono essere trattati adeguatamente e raggiungere un buon controllo dell’asma con un approccio terapeutico dipendente dalla gravità della patologia. Per i pazienti asmatici  il trattamento farmacologico ha obiettivi ambiziosi: ridurre il numero di riacutizzazioni e i sintomi nel corso della giornata o della notte, tanto da permettere di svolgere le normali attività quotidiane e l’attività sportiva.

Malgrado la maggior parte dei pazienti con malattia asmatica siano efficacemente trattati con i farmaci attualmente disponibili, esiste una popolazione refrattaria ai trattamenti, che complessivamente identifica l’asma grave e che colpisce dal 5% al 10% della popolazione asmatica totale. In termini generali l’asma grave è quella forma che richiede alte dosi di terapia farmacologica per raggiungere il controllo o che, nonostante tale terapia, non  raggiunge il controllo della malattia. L’asma grave è una malattia eterogenea che comprende differenti fenotipi; un esempio è il fenotipo asma eosinofilo, un sottoinsieme identificabile di asma grave, caratterizzato da infiammazione eosinofilica.

Asma grave nei bambini

 Nonostante la maggior parte dei bambini asmatici abbia una buona risposta alla terapia convenzionale, una quota significativa di pazienti rimane affetta da sintomi persistenti, gravi o difficilmente controllabili. L’asma grave ha una prevalenza di circa il 5% tra i bambini affetti da asma bronchiale, e dello 0,5% se consideriamo la popolazione pediatrica generale. Il suo impatto socio-economico assume tuttavia dimensioni rilevanti se consideriamo che all’asma grave viene attribuito il consumo del 30-50% delle risorse sanitarie destinate alla gestione dell’asma in generale, pari allo 0,5-1% della spesa sanitaria nazionale, e che i costi indiretti (es. giorni di assenza scolastica e lavorativa) sono pari al 50% della spesa totale (dati 2015).

Secondo le linee guida della Global Initiative for Asthma (GINA), l’asma bronchiale è classificata come “grave” nei bambini di età superiore a 6 anni che necessitano di trattamento con medie o alte dosi di ICS/LABA e hanno scarso controllo della malattia. Insita nella definizione di asma grave è l’esclusione di pazienti con asma “difficile da trattare” (difficult to treat), in cui l’identificazione e l’adeguata gestione di fattori confondenti (comorbidità, scarsa aderenza alla terapia, esposizione ad allergeni e fattori psicologici) migliorano notevolmente il controllo della malattia. È stato stimato infatti che il 39-55% dei bambini con asma non controllato e classificato come “grave” ha di fatto un’asma “difficile da trattare”. Per tale ragione è di fondamentale importanza che ogni bambino con asma “grave” sia valutato e seguito da uno specialista per un periodo adeguato (almeno 3 mesi), dopo aver criticamente confermato la diagnosi di asma, individuato e trattato eventuali fattori confondenti e valutato ogni possibilità terapeutica.

Come funziona Mepolizumab, dall’adulto al bambino e la sua storia

Mepolizumab è un  anticorpo monoclonale umanizzato capace di legarsi in modo selettivo e con elevata affinità ad una specifica sostanza nell’organismo nota come interleuchina-5 (IL-5) che favorisce la produzione e la sopravvivenza degli eosinofili. Legandosi all’interleuchina-5 (IL-5), mepolizumab ne blocca l’azione e, quindi, porta ad una riduzione del numero di eosinofili a livello sanguigno.

È stato il primo anticorpo monoclonale anti-interleuchina-5 (IL-5), approvato dall’EMA (nel 2015) come terapia aggiuntiva per il trattamento dei  pazienti adulti (età ≥ 18 anni) con asma grave eosinofilico refrattario. Mepolizumab ha successivamente (nel 2018) ottenuto da parte dell’EMA l’approvazione dell’estensione dell’indicazione per il trattamento di bambini ed adolescenti a partire dai 6 anni di età grazie ad un approccio di estrapolazione parziale dei dati e ad uno studio di sicurezza ed efficacia del farmaco. L’indicazione pediatrica, dai 6 ai 17 anni, è stata recepita da AIFA nel 2020.

Mepolizumab nella sua una storia ha una forte componente di innovazione, ma soprattutto di precisione alle spalle. Infatti durante un primo studio clinico condotto su una popolazione di pazienti più ampia (pazienti con asma moderato-grave) non aveva mostrato dei risultati conclusivi; lo step critico è stato invece proprio l’identificazione di una precisa tipologia/sottopopolazione di pazienti che potesse rispondere al trattamento, quindi in linea con l’evolversi del paradigma verso questa medicina di precisione. Questo approccio ha permesso di ottenere risultati clinici che hanno potuto sostenere un miglioramento notevole del controllo della patologia e della qualità di vita dei pazienti affetti da asma grave eosinofilico refrattario.

Primo farmaco autorizzato per i bimbi con asma grave eosinofilico refrattario

Prove cliniche hanno dimostrato sicurezza ed efficacia del trattamento con mepolizumab nei bambini con asma grave eosinofilico. Lo studio 200363 open label, non controllato, condotto in bambini dai 6 agli 11 anni con asma grave eosinofilo refrattario, ha previsto due parti: parte A, di 12 settimane (per definire dosaggio ottimale e farmacodinamica nei bambini) e parte B di 52 settimane per sicurezza ed efficacia del trattamento. Al termine delle 52 settimane il tasso delle riacutizzazioni era di 1.09 eventi/anno (95% CI, 0.63-1.89 eventi/anno) rappresentando la diminuzione del 69% rispetto ai 12 mesi antecedenti l’inizio dello studio (prima della parte A, in cui vi era una media di 3.5 eventi). I bambini trattati con mepolizumab nello studio 200363 hanno avuto un miglioramento clinicamente significativo nel punteggio ACQ-7 e ACQ-5: alla settimana 12 un miglioramento nel punteggio di ACQ-7 superiore alla soglia minima di rilevanza clinica (≥0.5) è stato riscontrato nel 48% dei pazienti. Un miglioramento nel controllo dell’asma è stato anche registrato durante la parte B dello studio. I punteggi medi iniziali (prima della parte A) di ACQ-7, ACQ-5 e C-ACT erano rispettivamente 1.79 (95% CI, 1.39-2.19), 1.87 (95% CI, 1.44-2.31) e 17.6 (95% CI, 15.8-19.4). Alla settimana 52 invece sono risultati rispettivamente 1.14 (95% CI, 0.79-1.49), 1.08 (95% CI, 0.64-1.52), and 20.5 (95% CI, 18.8-22.2). Alla settimana 52 un miglioramento del punteggio di ACQ-7 e ACQ-5 superiore alla soglia minima di rilevanza clinica (≥0.5) è stato riscontrato nel 55% e 59% dei pazienti, rispettivamente. Il valore degli eosinofili ematici medio dei pazienti alla prima misurazione nella parte B rilevato è 50-60 cellule/μL, rispetto al valore basale medio (prima della parte A) di 336 cellule/μL. Questa riduzione si è mantenuta fino alla fine del periodo di trattamento (settimana 72); alla settimana 80 invece (la prima di follow-up in seguito alla fine dello studio), il valore ha iniziato ad aumentare, sebbene non avesse raggiunto i valori iniziali. Nello studio 200363 il profilo di sicurezza emerso è risultato simile tra i dosaggi di mepolizumab 40mg e 100mg, e inoltre comparabile con quello riscontrato negli studi su pazienti adulti. Infatti, nei bambini affetti da asma grave eosinofilo refrattario non sono stati riportati nuovi eventi legati alla sicurezza correlati all’uso di mepolizumab, rispetto a quelli già descritti negli adulti. Gli eventi avversi più comuni nei bambini trattati con mepolizumab includono reazione al sito di iniezione e peggioramento dell’asma.

Come si studia e si controlla nel tempo l’asma nei bambini

L’asma è controllato se il trattamento farmacologico permette tanto la minimizzazione dei sintomi quanto la riduzione del rischio futuro di riacutizzazioni, di progressivo peggioramento della funzionalità̀ polmonare o di eventi avversi da farmaci.

Diventa quindi fondamentale monitorare nel tempo la situazione, sia con misure soggettive, come i “composite asthma scores” riportati dai pazienti, sia oggettive, come la funzionalità respiratoria, la valutazione dell’iperreattività bronchiale e i biomarkers.

L’impiego dei “Composite Asthma Scores”

Si tratta di strumenti che si propongono di valutare la natura multidimensionale del controllo dell’asma, esprimendola con un unico valore numerico.
Sono stati messi a punto per misurare la sintomatologia clinica dell’asma nel periodo compreso tra 1 e 4 settimane. Si distinguono in base all’età dei bambini ai quali è somministrato il questionario. Nell’Asthma Control Test (ACT) e nell’Asthma Control Questionnaire (ACQ) le domande sono indirizzate direttamente ai bambini, nel Childhood Asthma Control Test (C-ACT) le domande sono indirizzate sia ai bambini sia ai genitori, mentre nell’Asthma Therapy Assessment Questionnaire (ATAQ) e nel Test for Respiratory and Asthma Control in Kids (TRACK) le domande sono esclusivamente rivolte ai genitori.

Gli strumenti validati comunemente utilizzati sono l’ ACT , il C-ACT  e l’ ACQ.

Fonti bibliografiche:

• RIAP, Rivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica uno 2015, pp. 13-26 e 01 2020 pp. 4-6.
• Pneumologia Pediatrica Volume 17,| numero 67- novembre 2017 pp.4-13
• Pneumologia Pediatrica Volume 18, n. 67 – gennaio 2017 pp.4-17
• Pneumologia Pediatrica Volume 20, n. 80 – dicembre 2020 pp. 18-25 e 33-38
• Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2020
• Gokhale et al. Immun Inflamm Dis. 2020;8:236–2450