ASCO: isatuximab è il primo anti-CD38 a migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione in combinazione con VRd in fase 3, nel mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibile al trapianto

• Isatuximab, in combinazione con bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) seguiti da Isatuximab-Rd, ha ridotto il rischio di recidiva o morte significativamente rispetto a VRd seguito da Rd in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto
• L’endpoint primario principale di sopravvivenza libera da progressione è stato raggiunto, dimostrando il potenziale di isatuximab come combinazione first-in-class per affrontare le lacune nella cura dei pazienti di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto
• I dati completi sono stati pubblicati simultaneamente sul NEJM e costituiscono la base delle sottomissioni regolatorie

I dati dello studio di fase 3 IMROZ hanno dimostrato che isatuximab, in combinazione con lo standard di cura bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) seguito da isatuximab-Rd (il regime IMROZ), ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte rispetto a VRd seguito da Rd, in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM) non eleggibili al trapianto.

IMROZ è il primo studio di fase 3 a livello mondiale su un anticorpo monoclonale anti-CD38 in combinazione con lo standard di cura VRd a migliorare significativamente la PFS e a mostrare risposte profonde in questa popolazione di pazienti che spesso hanno una prognosi non soddisfacente. I risultati sono stati condivisi in una presentazione orale al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM).

L’uso di isatuximab in combinazione con VRd nei pazienti NDMM non eleggibili al trapianto è sperimentale e non è stato ancora valutato da alcuna autorità regolatoria.

Prof. Michele Cavo

Direttore dell’UOC di Ematologia “Seragnoli” – IRCCS, AOU Policlinico S. Orsola-Malpighi di Bologna, Università degli Studi di Bologna, e Principal Investigator di IMROZ per l’Italia

“I risultati dello studio IMROZ, che confrontano isatuximab in combinazione con VRd rispetto al solo regime VRd, confermano il potenziale di isatuximab come nuovo caposaldo nel trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi. I dati mostrano infatti un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia in pazienti non eleggibili al trapianto. Questo beneficio ottenuto nella prima linea di terapia contribuisce al potenziale miglioramento globale degli esiti a lungo termine di una malattia curabile ma ancora non guaribile e con una elevata probabilità di discontinuazione nelle linee di trattamento successive alla prima.”

Risultati principali

IMROZ è uno studio globale, randomizzato, multicentrico, in aperto. Al cut-off dei dati del 26 settembre 2023, ad un follow-up mediano di 59,7 mesi, sono stati osservati i seguenti risultati per isatuximab-VRd rispetto a VRd:

Endpoint primario

• Riduzione significativa del rischio di progressione di malattia o morte per i pazienti trattati con isatuximab-VRd rispetto a VRd. Al follow-up mediano di 59,7 mesi, la PFS mediana con la combinazione isatuximab-VRd non è stata raggiunta rispetto a 54,3 mesi con VRd.
• Incremento sostenuto della PFS stimata a 60 mesi per i pazienti trattati con isatuximab-VRd rispetto a VRd.

Endpoint secondari

• Circa tre quarti dei pazienti trattati con isatuximab-VRd hanno ottenuto una risposta completa (CR) rispetto ai tre quinti dei pazienti trattati con VRd.

• Più della metà dei pazienti trattati con isatuximab-VRd ha raggiunto una CR MRD (Malattia Minima Residua) negativa rispetto ai due quinti dei pazienti trattati con VRd.
• La MRD è stata mantenuta per almeno 12 mesi in quasi la metà dei pazienti nel braccio isatuximab-VRd rispetto a meno di un quarto dei pazienti trattati con VRd.

Alla data di cut-off dei dati, circa la metà dei pazienti trattati con isatuximab-VRd e meno di un quarto dei pazienti trattati con VRd erano ancora in trattamento. La durata mediana del trattamento per la combinazione isatuximab-VRd è stata di 53,2 mesi rispetto ai 31,3 mesi per VRd.

La sicurezza e la tollerabilità di isatuximab osservate in questo studio sono risultate coerenti con il consolidato profilo di sicurezza di isatuximab-VRd e non vi sono state nuove segnalazioni di sicurezza.

Peter C. Adamson

Global Development Head, Oncology, Sanofi

“Negli ultimi 20 anni, il ritmo della ricerca sul mieloma multiplo ha continuato ad accelerare, aprendo la strada a progressi terapeutici potenzialmente in grado di migliorare gli esiti per i pazienti. Con il nostro impegno per contribuire a tracciare la strada a beneficio dei pazienti affetti da questa malattia, abbiamo accolto con favore i risultati di IMROZ presentati all’ASCO e ora pubblicati su NEJM, che dimostrano il potenziale di isatuximab nel migliorare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti di nuova diagnosi e non candidabili al trapianto. Vogliamo esprimere la nostra profonda gratitudine ai pazienti, alle loro famiglie e ai ricercatori per la loro dedizione alla ricerca clinica.”

Isatuximab nel mieloma multiplo di nuova diagnosi

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato di esaminare con Priority Review la domanda di licenza biologica supplementare (sBLA) per l’uso sperimentale di isatuximab in combinazione con VRd per il trattamento di pazienti con NDMM non eleggibili a trapianto. Il dossier è in revisione anche nell’Unione Europea (UE). Se approvato, isatuximab sarebbe la prima terapia anti-CD38 in combinazione con lo standard di cura VRd per il trattamento di pazienti di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto; questa sarebbe la terza indicazione per isatuximab nel mieloma multiplo.

IMROZ è anche stato selezionato come uno dei seiabstract di rilievo che saranno presentati durante la sessione plenaria del Congresso annuale dell’European Hematology Association (EHA) il prossimo 15 giugno. Ci saranno altre due presentazioni orali all’EHA sui risultati degli studi di fase 3 di isatuximab nel NDMM. Inoltre, l’abstract IMROZ è stato selezionato per essere incluso nel programma Best of ASCO 2024, che si terrà durante l’estate.

La pipeline ed il portfolio di trattamenti in oncologia di Sanofi vanno a prioritizzare aree a elevato bisogno insoddisfatto in tumori difficili da trattare, tra cui il mieloma multiplo, che rimane una malattia da cui ancora non si guarisce, nonostante i recenti progressi nel trattamento.

Lo studio IMROZ

Lo studio clinico di fase 3 randomizzato, multicentrico, in aperto, IMROZ ha arruolato 446 pazienti con mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi non eleggibili a trapianto in 21 Paesi e 104 centri.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione. I principali endpoint secondari includono il tasso di risposta completa, il tasso di negatività della MRD per i pazienti con risposta completa, la risposta parziale molto buona o tasso di risposta migliore, e la sopravvivenza globale. Altri endpoint secondari sono: tasso di risposta globale, tempo alla progressione, durata della risposta, tempo alla prima risposta, tempo alla migliore risposta, sopravvivenza libera da progressione alla linea di terapia successiva, sopravvivenza libera da progressione in base allo stato della MRD, negatività sostenuta della MRD per 12 o più mesi, sicurezza, profilo farmacocinetico, immunogenicità, qualità di vita correlata alla malattia  e allo stato generico di salute, sintomi correlati alla malattia e al trattamento, valore attribuito allo stato di salute e stato di salute.^[i]

L’uso di isatuximab in combinazione con VRd nel MM di nuova diagnosi non eleggibile a trapianto è sperimentale e non è stato ancora valutato da alcuna autorità regolatoria.

Isatuximab

Isatuximab è un anticorpo monoclonale che si lega a un epitopo specifico sul recettore CD38 sulle cellule di mieloma multiplo (MM), inducendo una distinta attività antitumorale. È progettato per funzionare attraverso molteplici meccanismi d’azione, tra cui la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi) e l’attività immunomodulatoria. Il CD38 è espresso in modo elevato e uniforme sulla superficie delle cellule di MM, il che lo rende un potenziale bersaglio per terapie a base di anticorpi come isatuximab.

Sulla base dello studio di fase 3 ICARIA-MM, isatuximab è approvato in più di 50 Paesi, tra cui gli Stati Uniti e i Paesi dell’Unione Europea, in combinazione con pomalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con MM recidivato refrattario (RRMM) che hanno ricevuto ≥2 terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma e che hanno progredito con l’ultima terapia. Sulla base dello studio di fase 3 di IKEMA, isatuximab è approvato anche in combinazione con carfilzomib e desametasone in 50 Paesi, tra cui gli Stati Uniti dove è approvato per il trattamento di pazienti con RRMM che hanno ricevuto 1-3 linee di terapia precedenti, e nell’Unione Europea dove è approvato per i pazienti con MM che hanno ricevuto almeno 1 precedente terapia. Negli Stati Uniti, il nome generico isatuximab-irfc, con irfc come suffisso designato in conformità con la Nonproprietary Naming of Biological Products Guidance for Industry emessa dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Isatuximab continua ad essere valutato in diversi studi clinici di fase 3 in combinazione con gli attuali standard terapeutici lungo tutto il continuum di trattamento del MM. È anche in fase di studio per il trattamento di altre neoplasie ematologiche; la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria al di fuori delle indicazioni approvate.

Il mieloma multiplo

Il MM è il secondo tumore ematologico più comune,^[ii] con oltre 180.000 nuove diagnosi in tutto il mondo ogni anno.^[iii] Nonostante i trattamenti disponibili, il MM rimane un tumore inguaribile con un tasso di sopravvivenza a cinque anni stimato del 52% per i pazienti di nuova diagnosi.^[iv] Poiché il MM non ha una cura definitiva, la maggior parte dei pazienti sperimenta ricadute. Recidivato indica quando il tumore ritorna dopo il trattamento o un periodo di remissione. Refrattario si riferisce a quando il tumore non risponde o non risponde più alla terapia.